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结构式如下,酮体监测是高血糖危象诊疗的重要一环

氟吡草酮Bicyclopyrone,化学名称4-羟基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6–吡啶-3-羰基]-双环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮,CAS号352010-68-5,经验式C19H20F3NO5,相对分子质量399.36,结构式如下:

前言

化学防晒剂二苯酮被美国接触性皮炎学会(American Contact Dermatitis
Society)选为2014年年度接触性过敏原。这种防晒剂十分常见,从20世纪50年代起就被用于防晒霜中。紫外线会使某些色素褪色,或者让一些物质失去活性,因此不少产品都需要额外添加防晒剂(或称紫外线过滤剂),因此,二苯酮也可能存在于其他个人护理产品中,比如染发剂、香水、洗发水、除臭剂、指甲油。在工业上,二苯酮一般用于延长颜料、清漆和其他工业产品的保存期,制造供彩色摄影使用的塑料滤镜,保护彩色印刷品的喷雾和橱窗陈列品的透明薄膜。

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糖尿病已成为目前最常见的慢性病之一,糖尿病酮症或酮症酸中毒是内分泌代谢专科的最常见急症,若未能及时合理救治死亡率较高。2012
年颁布的《中国高血糖危象诊断与治疗指南》,为高血糖危象的临床诊治提供了重要参考。酮体监测是高血糖危象诊疗的重要一环,随着诊疗技术的发展,目前已有多种酮体监测方法,这些方法各有特点或局限性,医生需要结合临床情况更合理地运用酮体监测手段。为此,中华医学会内分泌学分会组织全国相关领域专家共同制定了《中国糖尿病血酮监测专家共识》,以指导糖尿病酮症及酮症酸中毒的临床诊治。

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二苯酮是一系列结构类似于二苯基甲酮的物质,每一种都可以用“二苯酮”加数字来命名,比如“二苯酮-3”。据期刊《皮炎》2014年1月/2月号上的专题文章称,-3,-4,-8及-1这四种是个人护理用品是中最常见的,且美国使用的二苯酮-3多于其他二苯酮的总和。

  1. 酮体的生成与代谢

“二苯酮-3是如今最常引发过敏的防晒剂”,本文第一作者、明尼苏达大学的一名四年级学生
Ashley R.
Heurung和她的合作者在论文中写道。他们对近10年来北美接触性皮炎团体数据进行分析后,发现在册的23,908人中有219人对防晒霜过敏,其中70.2%的人对二苯酮-3有阳性反应。

酮体(ketone
bodies)是脂肪酸在肝脏内正常分解代谢的中间产物,包括乙酰乙酸(acetoacetic
acid)、β-羟丁酸(3-hydroxybutyric acid)和丙酮(acetone)(图
1)。同葡萄糖一样,酮体可以穿过血脑屏障被大脑利用,在葡萄糖缺乏时可以代替葡萄糖为机体供能,是人体在饥饿状态下的重要能量来源[1]。

在一个采访中,合作者、明尼阿波利斯退伍军人事务医疗中心(Minneapolis
Veterans Affairs Medical Center)的皮肤科主任艾琳•沃肖(Erin M.
Warshaw)说,将二苯酮选为年度过敏原是“为了加强人们对于二苯酮作为一种常见过敏原的认识,以及(建议)将二苯酮纳入标准筛选(过敏原)系列,因为这么多产品都含有这种成分。如果你没想到过防晒霜(是一种潜在致敏物),你就会忽略它。”

正常人血液中酮体含量极少,当某种生理状态(如饥饿、禁食、严重的妊娠反应)导致体内糖供应障碍,或病理状态(如糖尿病)胰岛素急剧缺乏而使体内糖利用障碍时,脂肪酸就成为主要供能物质,可在肝脏内大量氧化生成大量酮体。酮体在肝内生成后经血液转运至肝外组织(如心、脑、肌肉)利用,而肝细胞因缺乏相关的酶其自身不能利用酮体。

并不是所有的人都对二苯酮过敏。并不是所有的防晒霜都含有二苯酮。如果对二苯酮过敏,请仔细阅读防晒霜包装背后的成分表,避开其中写有“二苯酮”的产品。

当肝内酮体生成的量超过肝外组织的利用能力,血酮体浓度就会过高,导致酮血症和酮尿症。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质,在体内大量堆积时会引起酸中毒。妊娠期妇女可因为严重的妊娠反应产生酮症。糖尿病酮症(diabetic
ketosis,DK)和糖尿病酮症酸中毒(diabetic
ketoacidosis,DKA)是较为常见的病理性酮症状态,其基本环节是胰岛素缺乏或有效作用减弱,同时多种反向调节激素,如胰升糖素、儿茶酚胺、肾上腺皮质激素及生长激素等水平升高[1,2]。

“年度过敏原”是为了提示大家,这种常见的物质也可能是过敏原,并不代表它的危险度很高。以下是美国接触性皮炎学会从2000年至今选出的年度过敏原:

一般情况下血酮体中β-羟丁酸约占酮体总量的 70%,乙酰乙酸占 28%,丙酮占
2%,而这一比例在疾病的演变过程中有所变化。在 DKA
早期或缺氧严重时,乙酰乙酸转化为β-羟丁酸,从而使β-羟丁酸/乙酰乙酸比值从正常的
2-3:1 提高到
16:1。给予补液及小剂量胰岛素治疗,β-羟丁酸被氧化成乙酰乙酸,β-羟丁酸/乙酰乙酸比值下降,酮体水平整体下降[1,3]。

  • 2013    Methylisothiazolinone  甲基异噻唑啉酮(一种常见防腐剂)
  • 2012    Acrylate 丙烯酸盐
  • 2011    Dimethyl fumarate 富马酸二甲酯
  • 2010    Neomycin 新霉素
  • 2009    Mixed Dialkylthiourea  二烃基硫脲混合物
  • 2008    Nickel  镍
  • 2007    Fragrance  香料
  • 2006    Paraphenylenediamine  对苯二胺(一种染发剂)
  • 2005    Corticosteroids  皮质类固醇
  • 2004    Cocamidopropyl betaine
     椰油酰胺丙基甜菜碱(一种温和的表面活性剂)
  • 2003    Bacitracin  杆菌肽
  • 2002    Thimerosal   三氯生
  • 2001    Gold  金
  • 2000    Disperse Blue Dyes  分散蓝染料
  1. 酮体检测的原理

参考资料
[1]
Benzophenones named 2014 Contact Allergen of the
Year
[2] History
of Allergen of the
Year

血酮及尿酮的检测可以直接或间接地反映体内的酮体水平(表 1)。

 

表 1 各种酮体检测方法的特点

文章题图:shutterstock友情提供

比色法生化分析法(分光光度法)尿酮试纸吧(硝普盐法)血酮试纸法(β-羟丁酸脱氢酶法)测定β-羟丁酸否是否是即时显示血酮水平否是否是显示定量结果半定量是半定量是准确,抗干扰否是否是价格便宜否否是是床边即时检测是否是是

尿酮检测原理:基于硝普盐法,在碱性条件下,亚硝基铁氰化钠与尿中的乙酰乙酸和丙酮反应,产生紫色产物,通过比色法测定颜色深浅程度,来反映尿酮水平。硝普盐法是一种传统的酮体检测方法,只能定性或半定量地检测酮体中乙酰乙酸和丙酮的浓度。在此基础上开发了尿酮体试纸条。该法的主要不足在于无法检测酮症时浓度最高、且与病情平行的β-羟丁酸水平,且结果只能定性或半定量显示。

血酮检测原理:基于β-羟丁酸脱氢酶法,直接针对酮症时浓度最高、且与病情平行的β-羟丁酸水平进行检测,反应产物可通过以下方法测定:

分光光度法,可进行定量测定,多在检验科生化分析仪上使用;

电化学法,可进行定量测定,多在床旁检测技术(
POCT)血酮检测试纸上使用,如血酮试纸。

血酮试纸工作原理与优势:在血酮试纸的反应区有固化的β-羟丁酸脱氢酶,当血液与反应区接触时,血中的β-羟丁酸与酶发生反应,产生微弱电流,电流的大小取决于血液中β-羟丁酸的含量,血酮仪会测量到此电流并定量显示测量结果。血酮试纸把酶的高特异性和电化学电极的高灵敏度特点结合在一起,可在复杂样品中检测微量物质。仅需要微量样品,便可快速而准确地对患者血样中β-羟丁酸浓度进行床边检测,从而免去了生化分析过程中采样、送检、等待报告结果所花费的时间和劳动,是酮症诊治中较为理想的检测方式。

  1. 糖尿病患者血酮监测的临床意义

血酮体水平是 DK 和 DKA 诊断的重要指标之一,血酮体检测贯穿 DKA
诊断、治疗和预防的整个过程中。

血酮检测主要有以下三方面的临床意义:

酮症诊断:在 DK 及 DKA
的诊断过程中,血酮体水平高于正常是必要的诊断标准之一。英国成人 DKA
指南[4]和《中国高血糖危象诊断与治疗指南》[5]将血酮体 ≥ 3 mmol/L
或尿酮体阳性(即尿酮体检测 + + 以上)作为 DKA
诊断的三大重要标准之一,后者还建议随机血糖反复高于 13.9 mmol/L
的患者进行床旁血酮检测,以筛查 DK 及 DKA
的状态。在高血糖状态下对糖尿病患者进行即时血酮筛查,对 DK 和 DKA
的即时诊断和临床诊疗安全性评估有着重要意义。

治疗监测与疗效评估:在 DK 及 DKA
治疗中,监测血酮体水平有重要意义。研究显示血酮下降决定了 DKA
的缓解,血酮下降速度可作为疗效的评估指标,因此监测血酮值可评估治疗的有效性(表
2)。建议前 4-6 h 每小时查血糖及血酮水平,随后每 2-4 h
检测一次电解质和血气分析,每 4 h
监测尿素氮和肌酐水平直至病情稳定,同时准确记录液体摄入及输出量。当酸中毒缓解,阴离子间隙恢复正常,则减少检测的频率。酸中毒持续存在且治疗无效可能是由败血症、并发症及胰岛素剂量不足引起,此时须重新进行评估,及时干预。

便携式血酮仪的出现,使床旁监测血酮成为现实,是 DKA
治疗领域的一个重大进步,推荐床旁监测血β-羟丁酸,可更准确判断疗效,无条件时用尿酮测定方法。在血酮检测技术开展前,临床使用多次尿酮体阴性为静脉胰岛素转换为皮下胰岛素治疗的标志。但尿酮检出的是丙酮和乙酰乙酸,后二者在病情缓解时在酮体中所占比重反而上升,评估具有滞后性。研究显示在尿酮转阴
13 h
前,患者的血酮体水平已降至正常,故根据尿酮转阴调整胰岛素输注可能会延长患者住院治疗时间。

院外预防:在美国血酮检测是患者院外糖尿病管理的重要手段,一项调查显示,与尿酮体检测相比,院外患者更容易接受血酮体检测,并通过积极有效的检测显著降低了酮症入院、急诊次数。从卫生经济学角度,及时院外血酮监测是一种节省医疗成本的选择。

  1. 血酮检测指标与其他生化指标的关系

POCT
血酮与血浆或血清血酮的关系:目前测定血酮的方法主要有两种:一种是用酶法通过全自动生化仪测定血浆或血清β-羟丁酸.另一种是通过血酮仪(ketone-meter)采用电化学方法测定毛细血管全血中β-羟丁酸。研究显示,生化仪测得的血浆β-羟丁酸与血酮仪测得的毛细血管血β-羟丁酸有高度相关性,二者平均差值约为
0.49 mmol/L[6]。

血酮与尿酮的关系:目前使用的尿酮测定方法

表 2 治疗监测指标及治疗有效性评估表

  1. 若血酮 ≥ 3 mmol/L,血糖 > 27 mmol/L 且下降速度 < 3
    mmol·L-1·h-1,则须每小时监测 1 次血酮及血糖。2. 每小时监测 1
    次血酮,如血酮下降速度 ≥ 0.5 mmol·L-1·h-1,监测持续到酸中毒缓解后 2
    d。若血酮下降速度 < 0.5 mmol·L-1·h-1,应增加胰岛素的剂量(1
    U/h)直至血酮降至正常。3. 若无法监测血酮,则监测静脉 HCO3-浓度,血浆
    HCO3-上升的速度应达到 ≥ 3
    mmol·L-1·h-1,若上升速度小于上述目标值,应增加胰岛素剂量 (1 U/h),直至
    HCO3-浓度上升速度达到目标值。4. 当 DKA 患者的血糖 ≤ 11.1 mmol/L,须补 5%
    的葡萄糖并调整胰岛索给药速度以维持血糖值在 8.3-11.1 mmol/L 之间。5.
    血酮值 < 0.3 mmol/L.静脉血
    pH>7.3,同时患者可以进食,则转为皮下胰岛素治疗。

注:DKA:糖尿病酮症酸中毒

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